В нашей очередной публикации, посвященной Международному конгрессу изучения шизофрении (ICOSR), состоявшемуся 25–28 марта в Сан-Диего, Калифорния, мы представляем краткий обзор выступлений, сделанных молодыми исследователями – лауреатами гранта на участие в мероприятии (Young Investigator travel grant). Мы, как обычно, выражаем благодарность Лауре Роулэнд и Скотту Спонхейму, возглавляющим программу Young Investigator, а также Мишель Тидвелл, которая входит в команду, отвечающую за проведение Конгресса. Отдельная благодарность за данный обзор – Дибьядибу Датте (Йельский Университет).
Нарушения ГАМКергической системы – основной ингибиторной нейромедиаторной системы мозга – давно вызывают интерес у нейробиологов и, в частности, у исследователей нейропсихиатрических заболеваний – ведь подобные нарушения, как считается, составляют часть патофизиологической картины шизофрении. Их роль в заболевании подтверждается данными, полученными в ходе разноплановых исследований, включая патологоанатомические исследования нейронной архитектуры, многообещающие исследования с использованием грызунов в качестве моделей заболевания и нейровизуализационные исследования пациентов. Тем не менее, основой терапии при заболевании остаются препараты, воздействующие на дофаминовую систему мозга. Свойственный как типичным, так и атипичным антипсихотическим препаратам антагонизм к дофаминовому D2-рецептору позволяет в какой-то степени смягчить позитивные симптомы шизофрении, но не оказывает почти никакого влияния на негативные и когнитивные симптомы заболевания. Этот факт побуждает исследователей к все более активному поиску фармакологических мишеней, воздействие на которые позволило бы медикаментозно смягчить данные симптомы. Задавшись целью рассмотреть этот вопрос, члены многопрофильной исследовательской группы представили свои находки касательно роли ГАМКергических отклонений при шизофрении в ходе очередного Международного конгресса изучения шизофрении (ICOSR) в Сан-Диего. Их симпозиум был озаглавлен "Навязывание нейросетевых ритмов посредством воздействия на парвальбумин-позитивные интернейроны: возможный путь к более результативной терапии шизофрении?"
В первом докладе, сделанном Дэвидом Льюисом из Университета Питтсбурга, была представлена серия находок, полученных при посмертном анализе тканей. Эти находки свидетельствуют о том, что нарушение ГАМКергической нейротрансмиссии играет центральную роль в патогенезе шизофрении. Исследования Льюиса были направлены на изучение дорсолатеральной префронтальной коры (DLPFC) – области мозга, играющей критически важную роль в осуществлении высших когнитивных функций – таких как рабочая память. Благодаря этим исследованиям был выявлен подкласс ГАМК-интернейронов, которые экспрессируют кальций-связывающий белок парвальбумин (PV) и демонстрируют выраженную уязвимость при шизофрении. PV-интернейроны представляют собой быстроразряжающиеся ингибиторные клетки, способные иннервировать множество пирамидальных нейронов близ себя и посредством этого ритмически модулировать активность нейронных ансамблей. Важно, что данная ритмическая модуляция порождает колебания в гамма-волновом диапазоне (30-80 Гц), а у пациентов с шизофренией при выполнении когнитивных задач наблюдается нарушение активности гамма-колебаний. Согласно результатам, полученным Льюисом, у пациентов с шизофренией наблюдается та же плотность PV-клеток в мозге, что и у пациентов из контрольной группы, однако уровни экспрессии GAD67 – основного фермента, отвечающего за синтез ГАМК – снижены в определенной подгруппе PV-клеток, что, как предполагается, приводит к сниженному синтезу и выделению ГАМК. Более того, исследование PV-интернейронов дорсолатеральной префронтальной коры, изолированных с помощью лазерной захватывающей микродиссекции, выявило явные нарушения в метаболических цепочках, связанных с окислительным фосфорилированием и митохондриальной активностью, что говорит о гипофункции данных клеток.
Исследования, проведённые Льюисом в сотрудничестве с Таканори Хашимото из Университета города Канадзава, также продемонстрировали значительное снижение экспрессии гена KCNS3, кодирующего α-субъединицу кальциевого канала Kv9.3, которая образует комплексы с α-субъединицами канала задержанного выпрямления Kv2.1. Гетеромерные Kv2.1/Kv9.3 каналы (образованные двумя белками) позволяют нейрону детектировать одновременно поступающие возбуждающие импульсы. Благодаря этому в PV-клетках происходит ускоренное угасание возбуждающих постсинаптических потенциалов (ВПСП), что позволяет таким клеткам точно контролировать активность пирамидальных клеток – именно такой точный контроль позволяет генерировать гамма-осцилляции. Отклонения, обнаруживаемые на молекулярном уровне в PV-нейронах, этим не ограничиваются: в них также наблюдается дисрегуляция мРНК-сплайсинга гена ErbB4, играющего ключевую роль в образовании кластеров возбуждающих синапсов. Вследствие этого PV-нейроны получают меньше возбуждающих импульсов. Возможно, данные отклонения присущи самим PV-нейронам, но не исключено, что они являются лишь реакцией на некие отклонения, свойственные расположенным по соседству пирамидальным нейронам дорсолатеральной префронтальной коры. Данные предположения только предстоит расследовать, причем без расследования невозможно будет распутать причинно-следственные взаимосвязи, свойственные шизофрении. В любом случае, вмешательства, направленные на улучшение работы PV-нейронов, могут послужить хорошей компенсаторной стратегией, позволяющей восстановить когнитивные функции пациентов.
Следующий докладчик, Кэрол Тамминга из Юго-западного медицинского центра Университета Техаса, представила примечательные результаты, полученные консорциумом под названием "Сообщество по поиску промежуточных фенотипов биполярного расстройства и шизофрении" (Bipolar-Schizophrenia Network on Intermediate Phenotypes, B-SNIP). Прибегнув к помощи сложных статистических методов, исследователи сумели разделить психиатрических пациентов на когорты на основании нейробиологических показателей, а не привычных в данной сфере симптоматических критериев. В рамках данного проекта была проведена оценка биологических и поведенческих показателей 1872 испытуемых (пациенты с шизофренией; пациенты с биполярным расстройством, сопровождающимся симптомами психоза; близкие родственники; контрольная группа, состоящая из здоровых испытуемых). С помощью многомерного таксометрического анализа исследователям удалось идентифицировать три биологически уникальных подтипа (биотипы 1, 2 и 3), причем такая разбивка субъектов на группы значительно отличается от разбивки, получаемой с помощью клинико-феноменологического подхода (см. новость на сайте SRF). Каждый биотип имеет свой уникальный набор биомаркерных характеристик (показатели когнитивной деятельности, особенности функционирования глазодвигательной системы, и признаки, обнаруживаемые при МРТ- и ЭЭГ-анализе). В частности, у испытуемых, отнесённых к 1 биотипу, отмечались наиболее выраженные нарушения при выполнении тестов на осуществление когнитивного контроля и на реакцию нервной системы на сенсорную стимуляцию; у них также была отмечена сниженная ЭЭГ-активность ("гипоактивный ЭЭГ-профиль").
Напротив, у испытуемых, отнесённых ко 2 биотипу, отмечались значительные, но менее выраженные нарушения когнитивного контроля в сочетании с более выраженной сенсорно-двигательной реактивностью и повышенные показатели ЭЭГ-профиля, свидетельствующие о гиперактивности.
Потенциальная сфера будущего применения данного экспериментального метода разделения пациентов на биологически релевантные подгруппы – фармакотерапия, основанная на использовании биотипов. Например, пациентам, отнесенным ко 2 биотипу, можно будет подбирать терапию, улучшающую ГАМКергическую активность, чтобы восстановить гомеостаз и нивелировать гиперактивность, регистрируемую на ЭЭГ. Такая тактика будет хорошо сочетаться с результатами, полученными ранее в лаборатории, возглавляемой Кэрол Тамминга. Исследования её группы показали, что наличие потенциал-зависимых каналов Kv3.1 на PV-интернейронах имеет критическое значение для навязывания ритма ансамблям пирамидальных клеток, поскольку недостаток каналов Kv3.1 ассоциирован с гипоактивностью PV-нейронов, а такая гипоактивность теоретически должна создавать картину гиперактивности мозга при ЭЭГ-исследовании. Следовательно, для терапии пациентов, отнесённых ко 2 биотипу, можно будет попытаться использовать положительные аллостерические модуляторы каналов Kv3.1.
В связи с этим следует упомянуть доклад Чарльза Ларджа из британской компании Autifony Therapeutics. Чарльз представил довольно интересные результаты доклинических исследований нового препарата AUT00206, который является Kv3.1-селективным позитивным модулятором калиевых каналов. Данный препарат воздействует специфически на канал Kv3.1, локализованный преимущественно на PV-интернейронах. Было проведено in vivo-исследование эффективности препарата с использованием животной модели шизофрении, основанной на субхроническом введении фенциклидина ("субхроническая фенциклидиновая модель шизофрении", scPCP). Использование препарата позволило исправить нарушения рабочей памяти, нарушения реверсивного обучения, и улучшить социальную активность животных. Более того, применение препарата AUT00206 в животной модели заболевания, основанной на введении амфетамина грызунам, позволило предотвратить развитие гиперактивности у испытуемых животных. In vitro-исследования срезов префронтальной коры животных с регистрацией электрофизиологической активности показали, что препарат AUT00206 усиливает гамма-осцилляции, возникающие при стимуляции каиновой кислотой срезов мозга, взятых у spPCP-мышей. Результативные доклинические исследования послужили предпосылкой к проведению двойного слепого рандомизированного клинического исследования I фазы. Исследователи задались целью оценить фармакокинетические параметры препарата AUT00206 и выяснить, приводит ли назначение препарата к коррекции одного из клинических фенотипов, свойственных пациентам с шизофренией. Клиническое исследование продемонстрировало безопасность и переносимость препарата, а также показало, что его использование усиливает негативность рассогласования – слуховой вызванный потенциал, выраженность которого позволяет оценить эффективность обработки контекстно-зависимой информации и работу слуховой сенсорной памяти. Нарушение негативности рассогласования характерно для пациентов с хронической формой шизофрении, а тот факт, что препарат AUT00206 усиливает негативность рассогласования, говорит о том, что такое лекарственное воздействие может стать действенной терапевтической стратегией.
Потенциальная польза терапевтического воздействия на ГАМКергическую систему нейротрансмиссии была продемонстрирована в нейровизуализационных исследованиях, о которых сообщил в своём докладе Филипп Макгуайр из Королевского колледжа Лондона. Макгуайр привел обнадеживающие результаты, полученные при исследовании пациентов, чей риск развития психоза был оценен как "крайне высокий" (ultra-high risk, UHR). В ходе исследования были изучены взаимодействия между уровнями ГАМК, глутамата и дофамина в мозге, а также был оценён риск развития психоза в будущем у данных пациентов. Используя такие методы, как магнитно-резонансная спектроскопия (МРС), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и маркировка спинов артериальной крови, исследователи установили, что для пациентов из группы крайне высокого риска характерны значительные изменения уровней ГАМК в префронтальной коре, а также уровней дофамина в нейросетевых структурах среднего мозга и базальных ганглий. Более того, у испытуемых из этой UHR-группы была обнаружена значительная корреляция между уровнями глутамата в гиппокампе и дофамина в полосатом теле (стриатуме). Данные, полученные в ходе этого in vivo-нейровизуализационного исследования, говорят в поддержку идеи о том, что дисрегуляция ГАМКергической и глутаматной систем предшествуют наступлению дисфункции дофаминовой системы, и эти изменения могут послужить предсказателем риска развития психоза у пациентов из группы крайне высокого риска.
Подводя итоги симпозиума в ходе завершающей дискуссии, Билл Поттер, советник при Национальном институте психического здоровья США, высказал мысль о том, что поиск новых средств лечения шизофрении должен основываться на стратегии, позволяющей выбирать приоритетные мишени для лекарственной терапии, причем такая стратегия должна опираться на глубокое понимание нейробиологических механизмов заболевания, а не на привычные диагностические категории. Подход, представленный в ходе симпозиума, говорит о правильности инициативы "Критерии исследовательских доменов" (Research Domain Criteria; RDoC). Возможно, благодаря этому подходу разные подгруппы пациентов смогут в будущем получать терапию, наилучшим образом подходящую именно для них. В целом, данные, представленные на ICOSR 2017, свидетельствуют в пользу идеи о том, что ГАМК-интернейроны, и в частности PV-нейроны, являются ключевыми элементами патологического процесса, и что воздействие на этот класс клеток может хотя бы отчасти облегчить симптомы шизофрении.