Обнаружена связь между метаболическими заболеваниями и тяжелыми резистентными формами депрессии
(Перевод новостной статьи, опубликованной на сайте Medscape 17 января 2017 года: "Metabolic Disorders Linked to Severe, Refractory Depression"
У значительного числа пациентов с тяжелой резистентной депрессией обнаружились метаболические заболевания, при терапии которых в долгосрочной перспективе было отмечено ослабление депрессивной симптоматики.
"Если полученные нами результаты подтвердятся, можно будет утверждать, что нейрометаболические заболевания вносят вклад в развитие резистентных к лечению форм психических расстройств – даже в отсутствие иных системных заболеваний" - пишут авторы исследования. Команду исследователей возглавила Лиза Пан, врач из Института медицины при Питтсбургском университете, штат Пенсильвания.
Важный вопрос заключается в том, можно ли будет предотвращать поздние эмоциональные и когнитивные последствия психических расстройств с помощью ранней диагностики и терапии соответствующих метаболических отклонений.
Отчет об исследовании был опубликован в январском (2017) номере American Journal of Psychiatry.
Выраженная, устойчивая ремиссия
Поводом к проведению исследования послужил клинический случай (русский перевод), описание которого та же группа ученых представила ранее в The British Medical Journal. Героем отчета стал 19-летний мужчина, страдавший резистентной депрессией и несколько раз пытавшийся покончить жизнь самоубийством. Проанализировав состав спинномозговой жидкости пациента, исследователи обнаружили серьезный дефицит тетрагидробиоптерина. Тетрагидробиоптерин – кофермент, играющий важную роль в синтезе моноаминовых нейромедиаторов.
Заместительная терапия сапроптерином, искусственно синтезированным эквивалентом тетрагидробиоптерина, привела к выраженной и устойчивой ремиссии.
Ученые пошли дальше, организовав исследование случай-контроль, в котором приняли участие 33 пациента подросткового и раннего взрослого возраста, страдающие резистентной депрессией, и 16 здоровых испытуемых, составивших контрольную группу. Резистентной депрессией считалась депрессия, симптомы которой не удалось устранить тремя или более курсами медикаментозной терапии адекватной длительности с использованием максимальных дозировок лекарств.
Возраст пациентов с резистентной депрессией варьировал от 14 до 40 лет. Депрессия началась у них сравнительно рано (средний возраст дебюта составил 12.4 лет). Каждый второй из них, по собственному признанию, совершил как минимум одну попытку самоубийства. По результатам скринингового обследования перед началом исследования, тяжесть их депрессии варьировала от умеренной до глубокой.
По результатам метаболомного анализа, включавшего исследование уровней ЦНС-специфичных метаболитов, у 21 из 33 пациентов с резистентной депрессией были выявлены отклонения уровней метаболитов в спинномозговой жидкости, в то время как среди испытуемых контрольной группы подобных отклонений обнаружено не было.
Наиболее распространенным среди пациентов отклонением (12 пациентов, или 36% выборки) оказалась церебральная фолатная недостаточность (cerebral folate deficiency, CFD) – заболевание, при котором в спинномозговой жидкости снижены уровни 5-MTHF (<40 нмоль/л), при том что уровни фолата в сыворотке крови остаются в рамках нормы. ЦФН может возникать из-за мутаций, затрагивающих ген рецептора фолиевой кислоты 1 (FOLR1), но анализ ДНК восьмерых пациентов с ЦФН не выявил у них подобных мутаций.
Нужно отметить, что ни у одного из пациентов не наблюдалось первичной неврологической симптоматики либо выраженных клинических проявлений иного заболевания – по мнению авторов, это говорит о том, что выявленные отклонения вряд ли являются результатом неких заболеваний, начавшихся ранее.
Пациентам с ЦФН была назначена фолиниевая кислота (1-2 мг/кг/сутки) в дополнение к тем препаратам, которые они уже получали до начала обследования. В результате терапии, длившейся не менее 6 недель (длительность терапии варьировала от 6 до 79 недель) у 10 из 12 пациентов с ЦФН было отмечено улучшение симптоматики.
Средний балл по Шкале депрессии Бека в этой группе пациентов снизился с 30.6 до 11.0 (P < .02). Изменение баллов по Шкале Бека варьировало от небольшого снижения до драматического падения, которое наблюдалось лишь у одного пациента (с 43 до 0 баллов за 79 недель терапии).
Из оставшихся двух пациентов один не придерживался схемы приёма фолиниевой кислоты, а другой был потерян для наблюдения.
Средний балл пациентов по шкале Опросника суицидальных мыслей (Suicidal Ideation Questionnaire) снизился с 38.0 до 23.0, но это снижение не достигло уровня статистической значимости.
Обоснованность широкого применения
Один из включенных в исследование пациентов оказался похож на пациента, чей случай вдохновил ученых на проведение исследования – у него также оказались снижены уровни промежуточных продуктов синтеза тетрагидробиоптерина. Ему был дополнительно назначен сапроптерин (20 мг/кг/сутки).
У девяти пациентов с резистентной депрессией были обнаружены иные отклонения: нарушенный ацетилкарнитиновый профиль (пять пациентов), сниженный уровень гуанидинацетата (один пациент), и отношение креатин/креатинин, свидетельствующее о недостаточном синтезе карнитина (один пациент с болезнью Фабри, один с микроделецией 20p12.1, и один с микродупликацией 15q13.3 – по данным анализа с помощью ДНК-микрочипа) .
Авторы отмечают, что ни одно из вышеописанных отклонений не удалось бы выявить, используя общепринятые в настоящий день схемы диагностики.
"Ни один из общепринятых подходов – диагностических либо терапевтических, клинических либо исследовательских – не позволил бы обнаружить причину проблем, испытываемых данными пациентами, и, как следствие этого, ни один из данных подходов не позволил бы выбрать успешную терапевтическую стратегию", – пишут авторы.
"Применение технологий секвенирования следующего поколения (таких как полноэкзомное или полногеномное секвенирование) в отношении узкой, гомогенной когорты пациентов с резистентной депрессией позволит лучше понять генетические механизмы обнаруженных нами метаболических отклонений".
Авторы отмечают, что для диагностики ЦФН необходим анализ спинномозговой жидкости. При обнаружении заболевания назначается фолиниевая кислота в дозировке 1-2 мг/кг/сутки.
Судя по имеющимся данным о том, как терапия действует на пациентов с более тяжелыми неврологическими заболеваниями, сопровождающимися церебральной фолатной недостаточностью, иногда требуется несколько месяцев для того, чтобы лечение начало давать результат, а развернутый терапевтический эффект достигается порой через 1-3 года.
"Это может быть связано с особенностями роста и ротации нейронов в среде, в которой вдруг стали доступны метаболиты фолата", считают авторы.
Назначение фолиевой кислоты не рекомендуется, по следующей причине: в спинномозговой жидкости пациента с ЦФН может быть снижена активность фермента дигидрофолатредуктазы, а поскольку фолиевая кислота крепко связывается с рецептором фолиевой кислоты альфа, может снизиться поступление 5-MTHF в мозг.
Побочные эффекты, связанные с приёмом фолиниевой кислоты, включают покраснение кожи лица, а в начале приёма препарата может возникать чувство тревоги.
"Несмотря на то, что исследование носило явно предварительный характер, что отражается как в небольшом размере выборки, так и в других свойственных ему ограничениях, его результаты поднимают острые для лечащих врачей вопросы", - отмечают авторы.
С точки зрения практикующего психиатра, большой проблемой является необходимость осуществления люмбальной пункции для анализа спинномозговой жидкости пациента, но все жё полученные результаты указывают на то, что в ликворе таких пациентов действительно могут таиться отклонения.
"Тот факт, что у двух третей пациентов обнаружилось по меньшей мере одно метаболическое отклонение, позволяет предположить, что подобные нарушения встречаются в психиатрической практике чаще, чем принято считать. Это веский довод в пользу более частого анализа метаболических показателей у резистентных пациентов", - подводят итог авторы исследования.
"Реалистичная гипотеза"
В своей редакторской заметке Марейн Лейффейт (Marijn Lijffijt), доктор Меннингерского Департамента психиатрии и поведенческих наук при Медицинском колледже Бейлора (Хьюстон, штат Техас), пишет, что несмотря на предварительный характер полученных результатов, они интригуют.
В других, более ранних исследованиях, посвящённых депрессии, также отмечались отклонения в показателях фолатного метаболизма, и возникали предположения, что эти отклонения могут как-то влиять на терапевтический ответ, сообщила доктор Лейффейт изданию Medscape Medical News.
"Известно, что при недостатке фолата может нарушиться метаболизм моноаминов, таких как серотонин, норадреналин и дофамин – а такое нарушение случается при депрессиях. Не исключено, что в случаях депрессии, связанной с метаболическим синдромом, стандартная терапия антидепрессантами может оказаться неэффективной", - считает Марейн Лейффейт.
Она добавила, что при анализе биомаркеров крови, мочи либо ликвора важно сначала решить, каким именно метаболитам следует уделить внимание.
"Не исключено, что случаи резистентной депрессии, да и в целом случаи депрессии могут быть связаны с разнообразными метаболическими синдромами", сказала она.
"До того, как речь зайдет о возможном анализе ликвора, пациенту доступны такие варианты терапии, как электросудорожная терапия, транскраниальная магнитная стимуляция, кетамин; средства, доступные в свободной продаже – например, рыбий жир (источник омега-3), а также занятия спортом в дополнение к назначаемой терапии".
Исследование было проведено при поддержке организации Brain & Behavior Research Foundation (исследователи получили награду NARSAD Young Investigator Award) и грантов Национальных институтов здоровья (США). Соавтор научной публикации Кейт Хайланд (PhD) – исполнительный вице-президент фирмы Medical Neurogenetics Laboratories, осуществившей генетический анализ. Соавтор Дэвид Н. Файнголд (MD) – основатель фирм Diavacs и Personalized Genomics Laboratories. Доктор Лейффейт не сообщила о наличии каких-либо финансовых интересов.
Метаболизм фолатов: фолиниевая кислота способна "проникать в мозг", даже когда фолиевая кислота не может этого сделать. Церебральная фолатная недостаточность, при которой в сыворотке крови уровень фолиевой кислоты нормален, но в спинномозговой жидкости не хватает важного метаболита фолата, может возникать по ряду причин - это и мутации гена фолатного рецептора альфа, и мутации генов SLC46A1 и DHFR, и образование ауто-антител к фолатному рецептору альфа.
Публикация, описываемая в новости: "Neurometabolic Disorders: Potentially Treatable Abnormalities in Patients With Treatment-Refractory Depression and Suicidal Behavior" (Lisa Pan et al.) Am J Psychiatry. Дата публикации на сайте журнала: 1 января 2017.
Перевод (31 декабря 2018 года): Тимеев Артём Геннадьевич (переводы фармакологических, биотехнологических текстов с русского на английский и с английского на русский; email: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.)